十年前,卡塔琳·卡里科(katalin karikó)博士丢掉了工作,被迫离开了学术界。在那时,这位新晋诺奖得主怎么也想不到,她的人生会在十年后经历如此大的转折。
邻居家也没有自来水
1955年,卡里科出生于匈牙利的小新萨拉什,一座人口才一万出头的小镇。她的生活条件用现在的眼光看,已经不能用简陋来形容了——家里没有电视,没有冰箱,甚至没有自来水。每次取水,都需要跑到街正中去打水。卡里科对此并不以为然,甚至没有意识到环境的恶劣,因为”邻居家也没有这些东西。
“她的家庭也看似和科学无关:父亲是一名屠夫,母亲是一名会计,但这并不妨碍年幼的她立志在将来成为一名科学家——“我喜欢观察不同动物的内脏和心脏,这可能是我科学兴趣的来源。” 卡里科说。 有趣的是,进入大学的卡里科却对植物产生了浓厚的兴趣。”别人都觉得植物很无聊,但我爱死植物了。“直到快毕业时,她才在jeno tomasz教授的影响下,将钻研的领域转向了rna,并开始攻读博士学位。当时,科学家们才发现干扰素诱导的抗病毒反应似乎由rna介导。如果能在细胞内合成这些rna,或许是种有力的抗病毒方法。
天普大学的生活喜忧参半。喜的是她的导师也对rna疗法感兴趣,并尝试用这种新奇的分子来治疗hiv感染;忧的是卡里科参与的第一项rna临床试验并不成功。一篇《柳叶刀》文章记录了他们的失败。
不久后,卡里科再次失业。
至暗时刻
离开天普大学的卡里科在宾夕法尼亚大学找到一份工作,在elliot barnathan教授的课题组研究mrna疗法在心血管疾病中的应用。这不是什么充满前景的职位——卡里科的头衔是“研究助理教授”,虽然挂着助理教授的名,却无缘传统的晋升通路。能在实验室留多久,完全要看科研经费是否充足。
而她的研究方向更不被人看好。当时,她的工作是要在体外合成mrna,再将其引入细胞内,让它们产生新的蛋白质。“很多人都嘲笑我们的想法。”barnathan教授回忆道。近些年的mrna疗法当然是热门话题,但三十年前,mrna领域可谓一片死气沉沉。
卡里科与barnathan教授的设想是先把mrna注射到细胞里,让它们产生一种受体蛋白。如果实验成功,那么这些细胞就能结合一些原本结合不了的分子。如果再给这些分子加上一点放射性,那么我们就可以通过检查细胞是否结合了具有放射性的分子,来评估mrna是否真正诱导了受体产生。
在一间逼仄的实验室,两名科学家守在仪器旁,焦急地等待结果。打印机吐出了数据,显示细胞里有本不会被合成的蛋白质。换句话说,他们注射进细胞的mrna,真的能让细胞合成所想要的蛋白!
卡里科回忆说,那一刻,她感觉自己是能创造生命的神。
但命运随即给她开了一个玩笑。不久,barnathan教授跳槽前往生物技术公司任职,他没有带走卡里科。摆在她面前的只有两条路,要么找到一个实验室挂靠,要么自己申请到科研经费。卡里科不擅申请经费,mrna技术在当时也未臻成熟。
曾与她共事的一名同事短暂递出了救命稻草,向神经外科系的主任推荐了卡里科,为她谋得了一席之地。这支新的团队尝试用mrna技术指导血管合成能扩张血管的分子,但多轮实验均以失败告终。再后来,同事自己,乃至神经外科系的主任都离开了学校。卡里科再次陷入孤立无援的境地。
随着她曾为之付出无数心血的mrna技术走进了死胡同,拿不出成果的卡里科从研究助理教授被贬为高级研究人员。祸不单行,一次体检意外发现她得了癌症,而自己的丈夫则因为签证原因被困在了匈牙利,无法陪她分忧。
大洋彼岸未能带来她的应许之地,卡里科的人生陷入了至暗时刻。
命运的邂逅
1997年,宾夕法尼亚大学来了一名叫做德鲁·魏斯曼(drew weissman)的学者。在一台复印机旁,两人偶然地相遇了。闲聊中,魏斯曼说自己曾在美国国家过敏及传染性疾病研究所工作,师从著名传染病科学家anthony fauci博士。目前他在研究树突状细胞。
卡里科对树突状细胞一无所知,还以为这是哪种神经细胞的别称(实际上这是免疫反应中极为重要的抗原呈递细胞)。她简单介绍说自己是一名rna科学家,问魏斯曼有没有兴趣用她的mrna分子来做点什么。
面对兴奋的魏斯曼,卡里科感到有些不好意思——她知道她的mrna分子只能在细胞里起作用。一旦放到动物体内,就会引起严重的免疫反应——动物的免疫系统会把合成的mrna视为外物进行攻击,让它们无法生效。在mrna技术的应用上,这是一个难以逾越的障碍。
对mrna技术的共同兴趣,让两人一拍即合,决定共同挑战这一难题。这不仅让他们成为了科研上的长期搭档,也奠定了今年斩获诺贝尔奖工作的基础。
“转运”的转运rna
为了寻找不让mrna引起免疫反应的方法,卡里科决定对这些rna分子做多种不同的修饰,让它们在免疫系统前看起来变得有所不同,或许就能逃过免疫系统的眼睛。
多年的研究下,他们已经发现多聚尿苷(polyuridine)修饰可以激发针对rna分子的免疫反应,而多聚腺苷酸酯(polyadenylate)则能抑制这些分子的免疫原性。而当卡里科给mrna分子加上多聚a的尾巴,则能进一步减少免疫反应。
有趣的是,在研究中,卡里科选择了多种其他rna分子作为对照组,而一种叫做转运rna(trna)的分子却没有引起任何免疫反应!起初她以为原因在于trna很短,但结果却发现原因不仅如此。“如果trna不会诱导任何细胞因子的产生,我为什么还要去研究多聚a的尾巴呢?”卡里科不禁反问道。
人们很早就知道,trna上有很多化学修饰。从结构上看,这些化学修饰就像是伪装一样,能躲开免疫系统的攻击。而当两名科学家将这些化学修饰照搬到mrna上后,奇迹出现了!修饰后的mrna不再会引起额外的免疫反应,这也一举粉碎了mrna技术应用道路上的最大障碍。
在生物体内负责”转运“的trna,这次实实在在给卡里科转了一次运。
2005年,两名科学家在immunity期刊上发表了他们划时代的研究。论文中,他们富有前瞻性地写道,这一突破将是设计治疗用rna的关键。
从学界走向业界
在科研工作之外,卡里科也是一名优秀的母亲。最初带着藏有900英镑的毛绒熊玩具和她一起来到大洋彼岸的女儿,后来也成长为一名优秀的赛艇运动员,拿过2次奥运金牌。
2013年,她的女儿前往欧洲参加比赛,卡里科也回匈牙利老家探亲,途中路过德国美因茨,并受邀给了一场报告,就此认识了biontech公司的首席执行官。后者当即告诉她,自己想要用她的技术来开发新疗法。
恰好当年,宾夕法尼亚大学决定不再和卡里科续约。而她的又一次失业,反倒是促成了后来的佳话。2015年,卡里科亲自加入biontech,出任高级副总裁。在那里,她继续mrna疗法的研究,起初是治疗癌症的细胞因子替代疗法,随后则是针对新冠等传染病的疫苗。
根据诺奖的官方新闻稿,卡里科和魏斯曼的工作不仅彻底改变了我们对mrna与免疫系统相互作用的认知,也在我们所面对的一场巨大的健康危机前,以前所未有的速度开发处了一种全新的疫苗。在未来,mrna技术有着更为广阔的应用空间。
正如她在接受诺奖委员会采访时说的那样,她未曾想过自己有朝一日能取得如此的成就。她的父亲曾希望她女承父业,做一名屠夫。尽管她在16岁时志愿在长大后成为一名科学家,但她并不知道应该怎么去实现这个梦想。
一路走来,她也有过许多挫败和失望,在她最艰难的时刻,卡里科一年赚不到6万美元,要不断更换实验室,才能继续从事科研工作。她的丈夫说她在工作上投入了如此多的时间,时薪只有可怜的个位数。然而就是这样一名科学家,在隐忍了约40年,在走出至暗时刻后,她终于迎来了属于自己的黄金时代,做出了划时代的发现。
参考资料:
[1] the nobel prize in physiology or medicine 2023, retrieved october 2, 2023,from
[2] kati kariko helped shield the world from the coronavirus, retrieved apr 8, 2021, from
[3] the story of mrna: how a once-dismissed idea became a leading technology in the covid vaccine race, retrieved nov 10, 2010, from
[4] delivering the message: how a novel technology enabled the rapid development of effective vaccines from
[5] without these lipid shells, there would be no mrna vaccines for covid-19 from
[6] covid’s forgotten hero: the untold story of the scientist whose breakthrough made the vaccines possible,retrieved aug 17, 2021, from
[7] olympic rowing champ’s mom helped pave way to coronavirus vaccine, retreived october 2, 2023,from
[8] a conversation with katalin karikó, retrieved october 2, 2023, from
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本文来源:,编辑:药明康德内容团队,原标题:《十年前丢工作,今年拿诺奖……一文了解新晋诺奖得主katalin karikó博士》
来源: wallstreetcn.com/articles/3698978