最近，马斯克的脑机接口公司neuralink再次引发热议。
美国动物保护组织pcrm（负责任医学从业者委员会）指控neuralink存在虐待猴子的行为。据报道，从2017年到2020年，neuralink对23只猴子进行了脑机接口实验，其中15只被迫实施安乐死，只有7只存活下来。
pcrm指出，这些实验用猕猴接受了相当于酷刑的测试，并出现皮疹、自残和脑出血等症状，“因动物护理不足，以及在实验过程中高度侵入性的头部植入物而面临极度痛苦”。
2020年8月28日，美国加州弗里蒙特，马斯克的脑机接口公司 neuralink展示的可穿戴设备。
neuralink则在一份声明中概述了实验方法，称其所有的实验均符合适用的联邦法律。
一方面，医药研究离不开动物实验，比如疾病致病机制研究、传染病预警研究、靶点药物研发、药物和疫苗评价等。近两年，各国相继展开对新冠疫苗的研发工作，对实验动物的数量需求陡增，一度出现“一猴难求”和“一鼠难求”的现象。
另一方面，善待动物既是人道主义的需要，也是科学研究的需要。随着社会发展与技术进步，人类在保障动物福利和不违背伦理上不断努力：比如，自2013年欧盟在全球范围内率先全面禁止化妆品动物实验以来，关于禁止化妆品动物实验的呼声渐高，诸多国家和地区不断推进相关法规建设并取得了部分成果。
当这个特殊的动物群体越来越多地走入我们的视野，应该如何去关注它？在动物实验中我们又要注意什么？
文 | 王乙雯 瞭望智库观察员
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一种重要的研究资源
早在古代，就有科学家通过研究动物，在医学和科学方面取得突破。2000多年前，被喻为“医学之父”的希波克拉底通过动物解剖，创立了四体液病理学说；古罗马的盖伦以各种动物为模式，通过大量解剖知识形成了最早的生理学体系；英国皇家御医哈维通过对不同动物的活体解剖，了解到心脏跳动的实际情况......
20世纪初，实验动物作为一种资源开始发展起来。1900年，美国的一位退休教师莱斯罗普建立宠物鼠场，当下实验小鼠的很多品系都是从这里选育而成的。1902年，美国哈佛大学的卡斯特购买宠物鼠用于孟德尔遗传定律研究，培育出c57bl小鼠。1909年，卡斯特的学生李特培育出了第一个近交系小鼠——dba。
科学实验小白鼠。图｜图虫创意
此后，欧美发达国家纷纷建立了研究机构，比如美国杰克逊实验室（jax）、桑格尔研究所等，集中进行实验动物资源研制、培育和共享。各种近交系、封闭群的大、小鼠品系，以及兔、比格犬等实验动物品种被相继培育出来。20世纪50年代，实验动物学科应运而生。
实验室动物也被定义和规范——指经人工培育或人工改造，对其携带的微生物实行控制，且遗传背景明确，来源清楚，用于科学实验、药品、生物制品的生产和检定及其他科学实验的动物。常规的实验动物资源包括实验动物物种资源、遗传工程动物资源、人源化动物资源、人类疾病动物资源等四类。
1962年，美国成立了国家研究资源中心（ncrr），该中心于2011年并入美国国立卫生研究院（nih），其50余年的发展历程对于推动美国实验动物资源发展及全球领先地位起到了不可或缺的作用。
在中国，实验动物学的真正起步始于20世纪80年代初。
1980年，国家科学技术委员会成为中国实验动物管理部门，并于1982年召开了第一次全国实验动物科技工作会议。1987年，中国实验动物学会正式成立，1988年成为国际实验动物科学委员会的成员国。通过建立实验动物管理体系和政策法规体系、实行实验动物标准化、建设实验动物技术平台、建立实验动物资源基地等，实验动物学在中国得到了迅速的发展。
到了20世纪末期，基因工程技术的出现及其在实验动物领域的应用，促进了实验动物学的发展。此后，crisrp基因快速编辑技术的问世，更是大大降低了大动物基因敲除的技术门槛，加速了实验动物基因编辑的进程。
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医学进步离不开动物
可以说，现代医学的每一项成就——麻醉、输血、器官移植、疫苗研发、抗生素和现代药物的研发等，都离不开动物实验。通过以下几个例子，我们可以了解到实验动物对人类的重要性。
现代医学的每一项成就都离不开动物实验。图｜图虫创意
*狗与安全输血
狗在解剖、生理和代谢等研究领域都发挥着重要的作用。
1907年，乔治·克里尔首次用狗进行输血尝试，彼时只是将动脉与静脉用管子相连进行操作，不能保证血液在抗凝的情况下被输入或者输出。7年后，阿尔伯特·哈斯汀发现柠檬酸钠可以抗凝，但又可能会有毒性或出现渗透压改变，所以需要进一步研究安全剂量。最终，经过不断尝试后，理查德·莱维松确立了抗凝剂的最佳安全浓度。
19世纪40年代，科学家在狗身上最先发现了因心室颤动而导致的心脏停搏，之后证明电流可以用于恢复狗心脏的正常节律，从而促进了电子除颤器的发明和改进。基于狗的实验还开发出了心电图、心脏移植和移植器官的低温保护等技术。
*鼠和白喉、青霉素
20世纪初，白喉是威胁儿童健康的主要“杀手”之一。它是一种是由白喉杆菌引起的急性呼吸道传染病，患者会因喉咙发肿而无法呼吸，最终窒息死亡。当时，10岁以下儿童的致死率达到80%。
豚鼠在被白喉毒素感染后，会出现和人相似的症状。而向幸存下来的小鼠体内再次注射白喉杆菌，并不会使它们再次感染白喉。贝林将血清中的这种物质称为“抗毒素”，很快，它就被证明既可以使动物免于患病，还可以治愈已感染白喉的动物。
1891年，贝林首次成功地用羊的血清，治愈了一例住在柏林医院的白喉患儿。之后，贝林与法兰克福化学制药公司合作，研究批量生产“抗毒素”的方法，并于两年后成功生产出了白喉疫苗。
在抗生素没有出现之前，该方法对白喉治疗起到了重要作用。1901年，贝林因此获得了首个诺贝尔生理学或医学奖。
但这种方法的使用范围十分有限，与贝林同实验室的科赫（也是诺贝尔奖得主）在做结核病研究的时候，想用结核的毒素做血清，就失败了。1928年，弗莱明发现青霉菌可以分泌一些物质，抵抗周围葡萄球菌的生长，不过他认为这只是一种类似于洗手液的、用于卫生防疫的试剂。
直到1940年，霍华德·弗洛里和厄恩斯特·钱恩开展了小鼠实验，才真正开启了抗生素时代。他们将小鼠分成两组，所有实验鼠都给予了致命性葡萄球菌感染，一组小组注射提纯后的青霉素，另一组则不注射。最后，注射青霉素的小鼠都活下来了，没有注射的小鼠都死了。正是这些基于小鼠的实验，才让抗生素被用于临床，极大降低了二战时伤兵的死亡率。
*猴与脊髓灰质炎疫苗
在20世纪60年代以前，脊髓灰质炎在西方国家被称作“夏日幽灵”。孩子一旦出去玩，接触到水，晚上回来睡一觉，第二天就可能站不起来或者呼吸困难：被脑脊髓灰质炎病毒感染以后，如果病毒阻断了神经肌肉接头，运动就会出现障碍；如果病毒阻断了神经呼吸之间的肌肉接头，人就不能呼吸，需要呼吸机帮助。这种病在中国俗称小儿麻痹症。
抗脊髓灰质炎疫苗的研发也离不开实验动物。
有两位伟大的研究者出现了，第一位是乔纳斯·索尔克（jonas salk），他选择了灭活疫苗的研究方向。在培养病毒株之后，索尔克便加入甲醛使其完全失去活性，但仍保持病毒的免疫原性，从而制得灭活的病毒疫苗。
索尔克将制备出的脊灰灭活疫苗在数千只猴子身上进行了测试，结果证明疫苗在成功诱导出抗体外，不会产生不良影响。之后，他又在自己和妻儿的身上进行了接种，也获得了成功。
1954年春，美国医学史上最大规模的双盲检测正式拉开帷幕，近200万儿童参加了试验。试验结果显示索尔克的疫苗成功诱发了85%-90%的孩子对病毒的免疫力。
另一位犹太毒理学家萨宾，当时正同步研发口服的“活病毒”脊灰疫苗。那时候的主流观点认为，有效的疫苗必须是通过活病毒进行研发的，制出来的疫苗也叫减毒疫苗或活疫苗。
萨宾埋头苦干近10年，终于在1963年宣布“口服”活疫苗的成功。我们小时候吃的“糖丸”，其实就是预防小儿麻痹症的口服活疫苗。“糖丸”因价格便宜、口服方便等特点，迅速取代了索尔克疫苗。
可以说，人类克服脊髓灰质炎，离不开猴子的贡献。我国科学家顾方舟到苏联学习相关技术后，在昆明生物所建立了一个猴子基地，专门用于生产抗脊髓灰质炎疫苗。
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动物也面临健康威胁
动物实验不仅帮助人类减少疾病困扰，也帮助动物自身减少健康威胁。
比如在畜牧生产中，炭疽杆菌对牛羊的威胁很大，而战胜炭疽的方法，就是在动物实验中获得的。
1875年，德国医学家科赫发现了炭疽病的罪魁祸首——炭疽杆菌。
当时，科赫正在东普鲁士地区研究牛炭疽疫情，他从患炭疽的牛身上分离出了一种细菌，并将其注射到老鼠体内，老鼠也患上了炭疽。随后，科赫在体外环境培养了这种杆菌，并将培育的杆菌注射到健康老鼠身上，这些老鼠也患上了炭疽。由此，科赫证明这种杆菌——炭疽杆菌，正是造成炭疽病的元凶。
1881年，巴斯德发现在42℃的温度下，炭疽杆菌似乎失去了发育成芽孢的能力。于是，他开始尝试用各种化学氧化剂来处理炭疽杆菌，然后用老鼠进行实验，看看它们的毒力有没有降低。终于，在一次实验中，巴斯德观察到，用重铬酸钾处理过的炭疽杆菌不能够杀死老鼠了，而接种过的老鼠也不会再次被炭疽杆菌感染。
此后，随着炭疽杆菌培养技术的提高，越来越多的牛羊注射了疫苗。同时，随着防范手段和生产消毒措施的完善，经常与牛羊打交道的工人的感染率也陡然降低。
不过，动物实验也有其缺陷和局限。
1957年，一种叫作沙利度胺的抗妊娠反应药物风靡欧美。上市前，科学家们做了动物实验，并对服用该药的孕妇进行了观察，并未发现不良反应。但是，一段时间后，药物的效应开始显现——沙利度胺被发现可导致胎儿严重畸形。其中最典型、最常见的就是“海豹肢症”，婴儿四肢发育不全，短小如同海豹。
后来研究才发现，在此前的实验中，沙利度胺不会对大鼠胎儿致畸，是因为大鼠缺乏人类的一种酶，不会将沙利度胺转化为有毒物质。此外，沙利度胺致畸的时间窗口非常短，仅在停经后34-50天服用该药才导致胎儿畸形。而医药公司在孕妇身上做观察时选择的对象，恰恰不是在这个时间段服用该药物，所以没有发现这么严重的问题。
尽管我们对于开展动物实验有着严格的规定，但其发展一直伴随着争议与讨论，这些争议包括动物福利和伦理，也涉及尺度和规范。
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尺度在哪？
2019年，德国lpt药理毒理学实验室（laboratory of pharmacology and toxicology）的卧底拍摄画面被曝光：几只幼猴被金属铁架紧紧地勒住了脖子，还被迫强行站立着，露出痛苦的表情；一只小猎犬绝望地趴在满是自己血液和粪便的笼子里，几分钟前它被强迫喂食了药物；一只猫咪则被同时插入了多个针管，脚悬空地侧躺在桌子上......更令人愤怒的是，该实验室还随意篡改数据，使这些动物所承受的痛苦完全失去了价值。
这让我们将目光聚焦到了实验动物的福利上。
国际上公认的实验动物福利由五大板块内容组成，分别是生理福利、环境福利、卫生福利、行为福利和心理福利。实验动物的心理状态和各项生理指标的稳定统一，是保证有效科研成果的基本要素，而尊重生命也是道德与职业精神的要求与体现。
对个人研究者而言，如果在科研成果投稿时被质疑，或是成果发表后被指责违背动物福利伦理，会导致严重后果。
2017年3月，韩国一名研究人员向《物理治疗科学杂志》（journal of physical therapy science）承认自己伪造了所在研究机构同意进行动物实验的证明，并撤销了其发表于2015年的一篇论文。撤销声明指出，这篇发表论文并没有收到韩国建国大学动物研究中心动物实验审查委员会的许可。
按照动物福利的要求，任何使用动物进行的实验，均应通过所在机构的动物使用和管理委员会（iacuc）的批准。顶级期刊杂志要求，对于动物实验研究中使用的实验动物，必须获得作者所在机构的批准。iacuc会对使用实验动物的目的、种类、数量、试验操作方法、仁慈终点的判断、安乐死方法等内容进行审核，实验只有在不违反动物福利伦理的情况下才能获得批准。
【注：动物福利要求，如果无法以其他方式解除动物的疼痛，应在动物呈现垂死、死后组织自体溶解，或死后被笼内其他同类相食前，以人道的方式实施安乐死。这个处死时的时间点即是仁慈终点。处死动物的决定由兽医在充分考虑动物生命的尊严而又无其他解决办法时决定。】
对于企业而言，为了获得最大的利益，即使动物处于严重消瘦、肿瘤等疾病状态，仍要从其血液中获取抗体，即使动物到了仁慈终点仍不实施安乐死，都是不人道的行为。
2016年，美国农业部（usda）和动物保护组织在对抗体巨头santa cruz biotechnology（scbt）进行的多次调查中发现，身患肿瘤等疾病、本应该安乐死的动物，依旧活着。
【注：scbt与其他抗体制造商一样，对山羊、兔子等动物进行免疫接种，然后从其血液中获取、纯化抗体进行销售。只要动物活着，就能源源不断地产生抗体。】
同时，scbt还被发现在记录上弄虚作假——在农业部听证会前的数月间，scbt“清理”掉了4000只研究动物。由于“蓄意违反”多项联邦《动物福利法》的规定，除了巨额罚单，scbt的动物研究资格被注销，其出售、购买和进口动物的许可证也被吊销。
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3r原则：
尝试找到平衡
遗憾的是，在实际操作中，人类很难在实验动物身上同时兑现5大自由。在动物痛苦与科研欲求之间，目前广获认同的平衡点是3r原则，即替代（replacement）、减少（reduction）、优化（refinement）。
“减少”就是尽可能地减少实验中所用动物的数量，提高实验动物的利用率和实验的精确度；“优化”就是减少动物的精神紧张和痛苦，比如采用麻醉或其他适当的实验方法；“替代”就是不再利用活体动物进行实验，而是以单细胞生物、微生物或细胞、组织、器官甚至电脑模拟来替代。
以化妆品行业为例子，很长一段时间内，我们买到的化妆品背后都有大量动物实验。
因为人体的长期使用与接触，化妆品必须确保不会有刺激性、毒性以及变异的反应。1938年，美国《食品、药品和化妆品法》正式签署，要求化妆品提供确保安全性的证明，所以，制造厂通常是以动物实验来证实其安全性。
1944年，“draize刺激性实验”诞生，这种测试方法将动物的眼睛和皮肤直接暴露于化学物质下，以此衡量某种产品可能对人类眼睛的刺激程度。
兔子总是被拿来做这种测试，因为它们的泪腺在下眼睑的后方，比较难流出。在做眼部刺激实验的时候，滴入的物质不易被兔子的眼泪冲刷，就可以更明显地看出刺激的程度。这种过程有时候会持续数天甚至数星期，兔子则会在刺激下眼皮肿胀、眼白浑浊，在严重的侵蚀破坏下，甚至会失明。
另外一项毒性测试“ld50”则使用老鼠。测试的方法包括强迫喂食或直接用管子插入胃中，有时则是用皮下注射。按每种测试物质的不同，动物们会产生许多不同的病症，其中包括痉挛、呕吐、腹泻、瘫痪，甚至死亡。
随着技术的进步，化妆品安全测试的替代方案逐渐被使用和推广，主要包括三种：
*体外测试
用实验室培育的人体细胞制作的器官芯片，模拟人体器官和器官系统的结构和功能，精准复制人类对疾病和药物的生理反应。目前，几乎所有的人类和动物细胞都可以实现在实验室里培养。
在这种情况下，科学家可以在人类细胞培养物上研究和测试化合物。比如“人造皮肤”，即用于代替动物测试化妆品化学成分对皮肤的腐蚀性。
*计算机建模
即用计算机来模拟推演人类生物学和疾病的发展过程。研究表明，这些模型能够准确预测药品、化妆品在人体内、体表的反应方式。
*人类志愿者
遵循“微量给药”的原则，给志愿者极少量的一次性产品剂量，并使用先进的成像技术来监测药物在体内的作用。
在动物保护组织的推动下，世界多国开始积极响应，公众的动物和环境保护意识也在不断增强：
*1998年，英国宣布全面禁止对化妆品成分进行动物测试；
*自2009年以来，欧盟禁止在动物身上进行化妆品测试。欧盟从2013年3月开始率先在全球范围内推行全面禁止化妆品动物实验，挪威、新西兰、以色列、印度等国家也都在跟进。
*2014年，中国对国产“非专业用途”日化和化妆品不再强制要求进行动物测试；
【注：“非专业用途”日用化学品包括洗发香波、肥皂、指甲油和部分护肤品。】
*2021年3月4日，中国国家药品监督管理局宣布“中国化妆品动物实验条例修订稿”最终敲定，从5月1日起，进口普通化妆品免除动物测试
【注：“普通化妆品”是指洗发水、沐浴露、腮红、睫毛膏、香水等个人护理和美妆产品，与之相对应的“特殊用途化妆品”包括防晒产品、染发剂、防脱产品、儿童用品等仍然需要接受动物测试。】
截止到2019年，全球已有超过40个国家和地区正式实施了化妆品动物试验禁令。化妆品动物试验禁令已成为全球重要经济体的共识。
让动物免于不必要的痛苦，需要我们科学、合理、人道地使用实验动物。中国医学科学院医学实验动物研究所研究员高虹撰文指出，要“兼顾动物和人类利益，在全面、客观地评估动物所受的伤害和应用者由此可能获取的利益基础上，进行相关试验研究。这样既促进了科学的进步，又不违反动物福利伦理”。
那么，在实验动物的使用中，是否还有其他科学和人道的可能？
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更多可能
随着科技的进步，克隆技术的发展会提供一个可能。
2018年2月，中科院神经科学研究所克隆的猴姐妹“中中”和“华华”登上国际权威学术期刊《细胞》的封面，意味着中国科学家成功突破了现有技术无法以体细胞克隆灵长类动物的世界难题。
中科院神经科学研究所所长蒲慕明院士在发布会上回应，他们是为了建立更好的疾病模型，服务于人类健康。据他介绍，每年约有7万到8万只猕猴被用于药物检测，不仅费用昂贵，还在伦理上备受争议。因此，很多医药公司选择用狗、猪等动物代替猕猴，但这种方法只对某些疾病研究有效，对脑疾病，如阿尔茨海默病（老年性痴呆）的研究则没有太大的帮助。
蒲慕明认为，有了克隆猴技术，就能产生一批基因背景趋同的“疾病模型猴”，最大限度控制个体差异等变量，使得药物试验能使用少量动物得到更精确的结论。
另一边，一些非动物实验方法，比如基于以往数十年的动物研究成果的算法预测，虽然不能完全取代动物实验，但也可能是一个未来的方向。
同时，为了回应公众关切和推广科普，一些机构开始更透明地公开实验中使用动物的情况。牛津大学发布了其实验动物饲养和研究设施的360度全景照片，剑桥大学开放了啮齿类动物研究实验室内部的线上参观，还有一些研究机构选择打开大门，欢迎公众参观。
如上文所述，从1901年贝林获得首个诺贝尔生理学或医学奖到现在，一百余年来，诺奖解答了有关生命和健康的诸多重要问题，而医学实验动物和相关动物模型是其中不可或缺的重要一环。
一些现在说起来理所当然的医学常识，最初都是通过对动物的观察或者从动物的实验中得出来的。在药品、疫苗等研发上，动物们又在舍身替人类探索生命之路，如果没有它们，更大的痛苦可能会发生在人类身上。
至少在现阶段，这仍是人类必须要做出解答的一道选择题。
参考资料：
1.孙强：实验动物那些事儿｜格致论道讲坛.2020.04.21
2.认识实验动物之狗｜中国实验动物信息.2019.10.16
3.中国克隆猴技术的科学价值与伦理意义|环球网.2018.05.03
4.中国实验动物学科发展40年｜秦川.科技导报.2018.01.05
5.炭疽杆菌未走远：从牲畜带来的传染病，到人类研究的生物武器｜澎湃新闻.2021.05.02
6.实验动物为科学献身 七种动物贡献巨大｜北京日报.2016.05.18
7.中国告别“动物测试”，化妆品的安全将如何保障？｜华丽志.2021.05.02
8.赵效国：动物实验的“3r原则”｜实验动物屏障环境与设施管理技术.2016.11.17
9.引起动物福利伦理争议的动物实验 ｜科技导报.2018.01.09
10.虐待实验动物，等它们白白牺牲后再篡改实验数据，这家实验室饱受质疑......｜sme科学故事.2019.11.23
11.巩和凌子、孔琪、刘江宁：国内外实验动物法制化管理现状比较｜中国比较医学杂志.2020.09
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